Kortikosteroid Menginduksi Gangguan Tidur

Hallo sobat belajar obat semuanya, salam hangat dari mimin. 

Penggunaan kortikosteroid seperti Prednison sering kali nih sob digunakan pada management beberapa penyakit serius, misal pada peradangan, gangguan imun atau seperti saat Covid 19 merebak digunakan untuk mencegah ARDS. Efek neurologis seperti gangguan tidur, psikosis, dan delirium sering disebut efek samping kortikosteroid. Penggunaan steroid dianggap sebagai faktor risiko yang dapat dimodifikasi pada pasien unit perawatan intensif; namun, mekanisme yang dilaporkan seringkali kurang.

Steroid umumnya digunakan hampir setiap populasi terutama pada sakit yang kritis. Indikasi umum untuk steroid di termasuk anafilaksis, edema saluran napas, syok septik, eksaserbasi asma dan PPOK, pneumonia pneumocystis, krisis adrenal, pengobatan antiemetik, peningkatan tekanan intrakranial dari tumor, dan gangguan autoimun. kortikosteroid menawarkan manfaat terapeutik dari kemiripan farmakologisnya dengan kortisol yang diproduksi secara endogen, yang meliputi efek antiinflamasi, imunosupresi, antiproliferative, dan vasokonstriksi.

Lebih dari 60% pasien yang mendapatkan kortikosteroid jangka panjang mengalami masalah gangguan tidur. Literatur medis mengusulkan 3 jalur yang terutama bertanggung jawab untuk efek samping neurokognitif steroid: perubahan perilaku melalui modifikasi sumbu (axis) HPA, perubahan siklus tidur-bangun alami, dan hyperarousal yang disebabkan oleh modifikasi jalur penghambatan saraf.

Di bawah tekanan fisik atau psikologis, sirkuit saraf di otak melepaskan Corticotropin-releasing hormone (CRH), dehydroepiandrosterone (DHEA), dan arginine vasopressin, yang kemudian mengaktifkan sistem saraf simpatis dan aksis HPA. CRH dari hipotalamus melanjutkan untuk merangsang pelepasan adrenocorticotropic hormone (ACTH) dari hipofisis. ACTH kemudian merangsang sekresi kortisol dari kelenjar adrenal. 

Kortisol yang bersirkulasi memberi makan ke beberapa struktur otak, termasuk hipofisis, hipokampus, dan amigdala. Kompleks reseptor-steroid mengubah transkripsi gen dalam sistem saraf pusat (SSP), memengaruhi produksi neurotransmitter (misalnya dopamin, serotonin) dan neuropeptida (misalnya somatostatin, β-endorphin). Terjadi penghambatan umpan balik, dengan down regulasi aksis HPA. DHEA memiliki efek protektif terhadap aktivitas kortisol yang berlebihan, tetapi sekresi DHEA menurun dengan paparan kortisol yang berkepanjangan. Steroid eksogen mungkin memiliki efek yang berbeda dari steroid endogen, dan gejala sisa neurokognitif berasal dari gangguan dan ketidakseimbangan mekanisme fisiologis ini.

Reseptor steroid juga terletak di pusat perilaku di otak: (amigdala, septum, dan hippocampus). Perubahan farmakologis dalam ekspresi gen mengubah kadar norepinefrin dan serotonin di otak serta reseptornya. Paparan berkepanjangan terhadap steroid eksogen telah terbukti menurunkan volume amigdala dan hippocampal. Selanjutnya, paparan kortikosteroid yang berkepanjangan telah terbukti menurunkan jumlah reseptor steroid di hipokampus, kelenjar hipofisis, dan amigdala.

Akhirnya, perubahan dalam kognisi dan perilaku mungkin terkait dengan perubahan yang diinduksi steroid pada metabolisme karbohidrat, protein, dan lipid SSP dengan neurotoksisitas seluler selanjutnya. Penyerapan glukosa ke dalam hippocampus menurun dengan paparan steroid. Selain itu, pemecahan senyawa metabolik untuk menghasilkan energi dapat merusak jika dibiarkan dalam waktu lama. DHEA, hormon pertumbuhan, dan testosteron bekerja untuk memperbaiki kerusakan katabolik yang dihasilkan oleh kortisol, yang dikenal sebagai keseimbangan anabolik. Keseimbangan anabolik yang rendah (tingkat DHEA rendah ke tingkat kortisol tinggi) menyebabkan kaskade disregulasi dalam aktivitas otak.

Jalur tidur alami juga dipengaruhi oleh steroid. Siklus tidur-bangun terutama diatur di hipotalamus dengan pelepasan melatonin dari kelenjar pineal. Pelepasan melatonin paling tinggi pada malam hari, di mana ia mendorong onset dan kontinuitas tidur. Pada awalnya triptofan adalah asam amino yang berfungsi sebagai prekursor serotonin dan melatonin. Kortikosteroid endogen dan eksogen menurunkan kadar melatonin serum dengan penurunan sekresi ritme sirkadian yang nyata. Sebagai catatan, melatonin memiliki efek neuroprotektif, dan pemberian melatonin telah terbukti membalikkan beberapa neurotoksisitas yang diinduksi steroid pada model hewan.

Steroid juga mengurangi penyerapan triptofan ke otak.  Selain itu juga pada model hewan, pemberian deksametason menyebabkan penurunan ekspresi gen triptofan hidroksilase yang signifikan, yang merupakan bagian dari jalur multi langkah dalam sintesis serotonin dari L-triptofan. 

Jalur ketiga yang diselidiki dalam pengaturan tidur adalah neuropeptida orexin. Orexins diproduksi di hipotalamus dan merangsang aktivitas bangun siang hari di neural monoaminergik dan kolinergik. Ekspresi berlebih Orexin mungkin menjadi faktor penyebab gangguan tidur yang diinduksi steroid. 

keadaan hyperarousal diperkirakan dihasilkan oleh perubahan non-genomik pada regulasi penghambatan saraf alami yang terlihat dengan produksi steroid non-klasik yang disebut neurosteroid.

Selain mengubah ekspresi gen pada reseptor steroid interseluler klasik, neurosteroid dapat mengubah neurotransmisi dengan interaksi langsung pada membran bergerbang ion dan reseptor lain pada permukaan sel. Kegelisahan dan insomnia dapat disebabkan oleh modulasi reseptor γ-aminobutyric acid type A (GABA A ) di SSP di mana steroid neuroaktif memperlambat laju pemulihan GABA A dan berpotensi menghambat transmisi GABAergic postsinaptik. Juga dihipotesiskan bahwa steroid neuroaktif memiliki aksi rangsang pada nikotinat asetilkolin, reseptor 5HT3 , dan melalui peningkatan waktu buka fraksional dari saluran yang diaktifkan N-metil-D-aspartat.  

Allopregnanolone dan DHEA adalah neurosteroid yang bertindak sebagai agonis GABA A dan memiliki efek neuroprotektif dengan sifat ansiolitik, antidepresan, dan antiagresif. Neurosteroid disintesis dari kolesterol di hipokampus. Neurosteroid diregulasi sebagai respons terhadap stres oleh efek kortisol SSP pada berbagai ekspresi enzim

Seringkali penggunaan kortikosteroid tidak dapat di elakkan terutatama pada pasien yang memerlukan terapi serius di ICU. namun demikian mengurangi interval dan dosis merupakan langkah yang paling banyak diusulkan untuk penanganan ini. Jika dapat digunakan kortikosteroid dengan interval minimal, maka sebaiknya kortikosteroid tidak digunaan menjelang tidur untuk mengurangi resiko efek samping ini.