Percobaan THEMIS Fase III Brilinta memenuhi titik akhir primer pada pasien dengan penyakit arteri koroner dan diabetes tipe-2.

Belajar Obat – Untuk pasien dengan diabetes tipe 2 dan penyakit arteri koroner stabil, manfaat menambahkan ticagrelor (Brilinta / Brilique, AstraZeneca) ke dalam aspirin dalam hal pengurangan kejadian iskemik tidak lebih besar daripada risiko perdarahan dalam uji coba THEMIS. Namun, tampaknya ada manfaat klinis yang cukup jelas dari ticagrelor di subkelompok yang sebelumnya menjalani intervensi koroner perkutan (PCI) – yang terdiri dari 58% dari 19.000 pasien dalam uji coba.

“Kesimpulan kami adalah bahwa pemilihan pasien yang cermat akan diperlukan untuk menentukan pasien mana yang dapat memperoleh manfaat dari terapi antiplatelet ganda dengan aspirin plus ticagrelor,” kata ketua peneliti Deepak Bhatt, MD, Brigham dan Rumah Sakit Wanita, Boston, Massachusetts, kepada theheart.org

“Yang pasti, pasien dengan risiko perdarahan tinggi tidak akan dipertimbangkan untuk pengobatan ticagrelor. Namun untuk pasien diabetes dan penyakit koroner stabil yang mengalami perdarahan rendah dan risiko iskemik tinggi, ini bisa menjadi strategi baru. Dan hasil dari THEMIS-PCI subkelompok menyarankan bahwa pasien yang telah menjalani PCI sebelumnya mewakili jenis pasien yang dapat memperoleh manfaat. ”

Uji coba THEMIS dan substudy PCI THEMIS keduanya dipresentasikan di Kongres European Society of Cardiology (ESC) 2019 dan secara bersamaan diterbitkan secara online pada 1 September di New England Journal of Medicine (NEJM) dan The Lancet.

“Pada kelompok dengan PCI sebelumnya, ada 15% penurunan risiko relatif pada titik akhir iskemik primer kematian CV / MI / stroke (vs 10% dalam uji coba keseluruhan), dan yang lebih penting, manfaat klinis bersih titik akhir yang ditentukan sebelumnya (kematian / MI / stroke / perdarahan fatal / ICH) secara signifikan lebih rendah pada populasi PCI dibandingkan dengan populasi non-PCI, ”kata Bhatt.

“Menurut pendapat kami, kami pikir kombinasi ticagrelor dan aspirin akan berguna pada populasi pasien diabetes dengan penyakit arteri koroner stabil yang telah menjalani PCI sebelumnya.”

Dia mencatat bahwa rata-rata PCI telah dilakukan pada pasien ini lebih dari 3 tahun sebelum pendaftaran. “Beberapa pasien bahkan 10 tahun atau lebih setelah PCI dan manfaat klinis masih disarankan langsung ke titik waktu ini, jadi kami tidak hanya berbicara tentang jangka pendek di sini.”

Bhatt menyarankan bahwa hasil yang menguntungkan pada subkelompok PCI sebelumnya dapat dijelaskan dengan pemilihan pasien yang telah menggunakan terapi antiplatelet ganda sebelumnya tanpa masalah.

“Kami pikir pendarahan yang lebih rendah yang kami lihat pada pasien PCI sebelumnya mungkin karena mereka sebelumnya telah lulus tes stres perdarahan dengan terapi antiplatelet ganda,” katanya. “Seorang pasien yang telah menerima PCI / stent sebelumnya mungkin pernah terpapar sebelumnya dengan terapi antiplatelet ganda setidaknya selama beberapa bulan dan mungkin mereka akan dapat mentolerirnya dengan baik tanpa pendarahan besar atau dokter mereka tidak akan mendaftarkan mereka ke percobaan THEMIS. Jadi sekarang ketika mereka terpapar kembali dengan ticagrelor dan aspirin, mereka memiliki risiko pendarahan yang lebih rendah daripada pasien yang tidak menggunakan terapi antiplatelet ganda sebelumnya tetapi mereka mendapatkan semua manfaat anti-iskemik. ”

“Apa yang kami temukan adalah bahwa mungkin ada peran untuk memulai kembali terapi ganda dengan aspirin dan ticagrelor pada pasien diabetes yang sebelumnya menjalani PCI,” tambahnya. “Itu populasi yang cukup besar karena pasien diabetes akan sering menjalani PCI. Tetapi kami benar-benar ingin berhati-hati dalam pemilihan pasien dan memastikan mereka memiliki risiko perdarahan yang rendah. Jika mereka sebelumnya pernah mengalami perdarahan GI atau menggunakan NSAID kronis , maka kami tidak ingin melakukannya. Dan jika mereka belum pernah menggunakan terapi antiplatelet ganda sebelumnya, maka menurut saya kami mungkin tidak ingin memulainya sekarang beberapa tahun kemudian. ”

 

Pertanyaan Pertanyaan.

Jadi dapatkah data ini diekstrapolasi untuk melanjutkan terapi antiplatelet ganda dalam jangka panjang pada pasien diabetes yang baru saja menjalani PCI?

Bhatt mengatakan penelitian tersebut tidak secara langsung menjawab pertanyaan itu, tetapi “jika pasien diabetes menggunakan terapi antiplatelet ganda setelah PCI baru-baru ini dan menoleransi dengan baik tanpa pendarahan, maka saya pikir mereka sekarang dapat dipertimbangkan untuk pengobatan jangka panjang.”

Pertanyaan lainnya adalah berapa lama pengobatan ganda harus dilanjutkan?

“Manfaat klinis bersih dari ticagrelor plus aspirin disarankan hingga 10 tahun setelah PCI dan manfaat yang signifikan hingga 6 tahun,” kata Bhatt. “Jadi ini bisa menjadi terapi selamanya pada pasien yang tepat kecuali mereka mengembangkan risiko pendarahan baru.”

Berkomentar untuk theheart.org, Shamir Mehta, MD, Universitas McMaster, Hamilton, Ontario, Kanada, mengatakan, “Manfaat yang diamati dalam subkelompok THEMIS PCI sangat konsisten dengan apa yang kami ketahui tentang terapi antiplatelet ganda jangka panjang pada pasien PCI. Kami tahu ada manfaatnya, tapi masalahnya adalah bagaimana menyeimbangkan manfaat itu dengan risiko pendarahan. ”

Mehta setuju dengan interpretasi Bhatt tentang kemungkinan alasan di balik hasil positif dalam populasi THEMIS-PCI. “Ya, saya pikir percobaan tersebut mungkin memilih kelompok yang berisiko iskemik tinggi karena mereka pernah menjalani PCI sebelumnya tetapi telah menunjukkan bahwa mereka dapat mentolerir terapi antiplatelet ganda.”

Mehta mengatakan dia sekarang akan mempertimbangkan kombinasi aspirin plus ticagrelor ini, terutama untuk pasien berisiko tinggi dengan penyakit kompleks dengan risiko perdarahan rendah.

Contoh tipikal mungkin pasien berusia 45 hingga 50 tahun dengan diabetes dan penyakit kompleks yang menjalani PCI, katanya. “Sekarang saya akan mempertimbangkan ticagrelor jangka panjang dalam pengaturan itu. Untuk saat ini, saya pikir itu adalah cara termudah untuk menerapkan hasil THEMIS-PCI. Jika mereka belum mengeluarkan darah selama beberapa bulan pertama hingga satu tahun pada kombinasi aspirin ditambah ticagrelor, maka data ini mendorong untuk melanjutkan pengobatan tersebut dalam jangka panjang. ”

“Pertanyaannya sekarang, bisakah kita mengurangi risiko perdarahan dengan membuang aspirin? Dan kita akan segera memiliki datanya dari uji coba TWILIGHT,” tambahnya.

 

Data THEMIS

Percobaan THEMIS utama secara acak menugaskan 19.220 pasien dengan penyakit arteri koroner stabil dan diabetes tipe 2 ke ticagrelor plus aspirin atau plasebo plus aspirin. Pasien dengan infark miokard sebelumnya (MI) atau stroke atau mereka dengan sindrom koroner akut (ACS) baru-baru ini dikeluarkan karena mereka sudah memenuhi syarat untuk terapi antiplatelet ganda.

Setelah rata-rata tindak lanjut 39,9 bulan, penghentian pengobatan permanen lebih sering terjadi dengan ticagrelor daripada plasebo: 34,5% vs 25,4%.

Titik akhir kemanjuran primer – gabungan kematian kardiovaskular (CV), infark miokard (MI), dan stroke – lebih rendah pada kelompok ticagrelor dibandingkan kelompok plasebo, tetapi perdarahan mayor TIMI lebih tinggi pada kelompok ticagrelor, seperti halnya perdarahan intrakranial. Perdarahan yang fatal tidak berbeda nyata.

Hasil eksplorasi dari kerusakan ireversibel (kematian karena sebab apapun, MI, stroke, perdarahan fatal, atau perdarahan intrakranial [ICH]) – ukuran manfaat klinis bersih – serupa pada kedua kelompok.

Tabel 1. Hasil Utama

EndpointTicagrelor (%)Placebo (%)Hazard Ratio (95% CI)P Value
Primary efficacy endpoint (CV death/MI/stroke)7.78.50.90 (0.81 – 0.99).04
TIMI major bleeding2.21.02.32 (1.82 – 2.94)<.001
ICH0.70.51.71 (1.18 – 2.48).005
Fatal bleeding0.20.11.90 (0.87 – 4.15).11
Net clinical outcome (death/MI/stroke/fatal bleeding/ICH)10.110.80.93 (0.86 – 1.02)

Dalam editorial yang menyertainya di NEJM, Eric Bates, MD, Universitas Michigan, Ann Arbor, mencatat bahwa THEMIS menambah daftar panjang penelitian lain yang telah menyelidiki ticagrelor pada berbagai populasi pasien.

Sementara ticagrelor lebih unggul daripada clopidogrel pada pasien dengan ACS, hasil pada pasien dengan penyakit serebrovaskular atau penyakit arteri perifer serta pengobatan MI jangka panjang belum menunjukkan manfaat klinis bersih karena risiko perdarahan.

Dalam hal uji coba saat ini, ia menyimpulkan, “Adalah mungkin untuk mengidentifikasi pasien individu yang memiliki peningkatan risiko kejadian trombotik dan penurunan risiko perdarahan yang menguntungkan bagi siapa trade-off ini. Tetapi bagi kebanyakan pasien dengan diabetes tipe 2 dan penyakit koroner yang diketahui sesuai dengan kriteria pendaftaran THEMIS, penambahan ticagrelor ke aspirin tidak dianjurkan. ”

Detail THEMIS-PCI

Subkelompok THEMIS-PCI melibatkan 11.154 pasien dengan riwayat PCI sebelumnya (58% dari keseluruhan percobaan THEMIS). Median tindak lanjut adalah 3,3 tahun.

Pada kelompok ini, hasil efikasi primer (kematian akibat CV / MI / stroke) lebih rendah pada kelompok ticagrelor. Perdarahan mayor TIMI meningkat, tetapi perdarahan yang fatal dan ICH serupa pada kedua kelompok, dan ticagrelor dikaitkan dengan peningkatan manfaat klinis:

 

Tabel 2. Hasil THEMIS-PCI

EndpointTicagrelor (%)Placebo (%)Hazard Ratio (95% CI)P Value
Primary efficacy endpoint (CV death/MI/stroke)7.38.60.85 (0.74 – 0.97).013
TIMI major bleeding2.01.12.03 (1.48 – 2.76)<.0001
ICH0.60.61.21 (0.74 – 1.97).45
Fatal bleeding0.10.11.13 (0.36 – 3.50).83
Net clinical outcome (death/MI/stroke/fatal bleeding/ICH)9.311.00.85 (0.75 – 0.95).005

Dalam sebuah Komentar yang menyertai publikasi Lancet dari subkelompok THEMIS-PCI, Marco Valgimigli, MD, dan Negar Manavifar, MD, Rumah Sakit Universitas Bern, Swiss, menunjukkan bahwa definisi yang berbeda dari manfaat klinis bersih dengan titik akhir khasiat primer (kematian kardiovaskular; MI atau stroke, dan titik akhir keamanan primer, pendarahan mayor TIMI) tidak menunjukkan manfaat signifikan dari ticagrelor.

Mereka mencatat bahwa titik akhir manfaat klinis bersih post hoc tambahan, termasuk skor perdarahan 3 atau lebih seperti yang didefinisikan oleh kriteria BARC (Bleeding Academic Research Consortium), dengan MI dan stroke, belum diberikan “tetapi akan menarik, di dasar dari analisis komparatif sebelumnya yang menunjukkan hubungan independen dengan kematian. ”

Editorialis menyimpulkan bahwa dokter sekarang perlu mempertimbangkan kombinasi ticagrelor dan aspirin sebagai pilihan pengobatan baru untuk pasien dengan penyakit arteri koroner stabil dan diabetes yang menjalani PCI.

“Namun, pemilihan pasien yang optimal, waktu mulai pengobatan, dan durasi pengobatan masih belum jelas. Apakah skor risiko perdarahan yang sebelumnya divalidasi, dengan atau tanpa penilaian risiko iskemik secara bersamaan, akan membantu memaksimalkan manfaat dibandingkan risiko yang memerlukan penyelidikan lebih lanjut.”

THEMIS didanai oleh AstraZeneca. Bhatt melaporkan menerima hibah penelitian dari AstraZeneca selama pelaksanaan penelitian ini. Steg melaporkan biaya pribadi dan dukungan non finansial dari AstraZeneca, selama pelaksanaan penelitian; hibah dan biaya pribadi dari Bayer / Janssen dan Servier, Merck, Sanofi, dan Amarin; dan biaya pribadi dari Amgen, Bristol-Myers Squibb, Boehringer Ingelheim, Pfizer, Novartis, Regeneron, Lilly, AstraZeneca, Novo Nordisk, dan Idorsia, di luar pekerjaan yang dikirimkan.

0 responses on "Percobaan THEMIS Fase III Brilinta memenuhi titik akhir primer pada pasien dengan penyakit arteri koroner dan diabetes tipe-2."

    Leave a Message

    Your email address will not be published. Required fields are marked *

    Semua yang tercantum di Website ini adalah hak cipta dari  Belajar Obat © All rights reserved 2017-2020.
    Ada pertanyaan? Sini tanya mimin
    X